Bilde: NTNU-kjemikerne Bård Helge Hoff og Eirik Sundby sammen med forretningsutvikler Gaute Brede (NTNU TTO)

En forskergruppe ved NTNU, ledet av kjemikerne Eirik Sundby og Bård Helge Hoff, har mottatt en million kroner av NTNU Discovery for å videreutvikle Revie-001, et lite molekyl de håper vil revolusjonere behandlingen av ALS og andre alvorlige nervesykdommer.

Tekst og foto: Per Steinar Moen

Sundby viser fram et reagensrør hvor det ligger noen få milligram med et lyst stoff i bunnen. Etter noen dagers iherdig lab-arbeid med syntetisering og rensing, er molekylenes neste stopp hjernen på forsøksmus i Tyskland.

«Det er et av 350 molekyler vi har utviklet», sier Sundby.
I seks-sju år har han og kollega Hoff arbeidet med en serie molekyler de håper skal dempe inflammasjon i sentralnervesystemet. Serien virket lovende, men en helt ny serie, bestående av kun noen få molekyler, har allerede tatt igjen utviklingen av de hundrevis av molekylene de har testet tidligere. «Det er nok noen iboende egenskaper i stoffklassen som gjør at de er litt vanskelige, noe skjønner vi, og noe skjønner vi ikke», sier Hoff.

Noen milligram med molekylet Revie-001 er straks klare til å bli testet på forsøksmus.

Deres mest lovende molekyl, Revie-001, skal nå få prøve seg som legemiddel mot ALS, en sjelden, dødelig nervesykdom som sakte, men nådeløst fratar mennesket evnen til å bevege seg. Kroppen svikter bit for bit, mens hodet forblir klart. Til tross for tiår med intensiv forskning finnes det fortsatt ingen behandling som kan stoppe eller reversere den brutale sykdomsutviklingen.

Sundby og Hoff har samarbeidet siden studietiden, og har spesialisert seg på å lage små molekyler som kan interagere med proteiner. Arbeidet ligger i grenseland mellom organisk kjemi og biokjemi. Hoff sier at de tidlig var på jakt etter en større mening med det de gjorde. Kunne molekylene de lager brukes til noe annet enn å lage kjemiske reaksjoner i et laboratorium?

I 2013 vant de idékonkurransen Gullegget, som ble arrangert av NTNU TTO. De mottok en million kroner i premie for arbeidet sitt med å utvikle kinasehemmere som kan stoppe ukontrollert cellevekst ved kreftsykdommer. «Med disse pengene kom vi i en posisjon hvor vi kunne fokusere for fullt på legemiddelutvikling», sier Sundby. Hoff husker reaksjonene til studentene deres. «De ble veldig motiverte av overgangen fra kun kjemi til en miks av kjemi og legemiddelutvikling», sier han.

«Kan dere forsøke å forklare hva Revie-001-molekylet gjør slik at hele verden forstår?», spør journalisten uten naturvitenskapelig bakgrunn.

«Det er en heterosyklisk forbindelse!», utroper Hoff og lar setningen bli hengende. Sundby fortsetter noe mer pedagogisk: «Det er en hemmer. Molekylet hemmer et cellulært signal», sier han. Sykdommer som ALS, MS og Alzheimer fører til ødeleggende betennelsestilstander i sentralnervesystemet. Mikroglia er immunceller i hjernen som er nødvendige for å rydde opp eller fjerne cellerester. Hos pasienter med disse sykdommene blir immuncellene overaktive. Dette ødelegger nervecellene for godt og forsterker utviklingen av disse sykdommene. Revie-001 temmer et viktig virkestoff for aktivering og overlevelse av disse cellene.

Det høres kanskje enkelt ut, men det er en vanskelig oppgave for en heterosyklisk forbindelse. Legemiddelet inntas gjennom munnen, tas opp i blodet fra fordøyelsessystemet og fraktes rundt i organismen. For å komme fram til den syke delen av hjernen, må molekylene passere blod-hjernebarrieren, et effektivt filter mellom blodet og hjernevevet som fra evolusjonens side skal beskytte hjernen mot giftstoffer, bakterier og fremmede molekyler. «Det er en veldig stor barriere for slike små molekyler å komme inn i hjernen», sier Sundby. Men Revie-001 sniker seg inn og forbi. «Vi ser at vi har god inntrengning i hjernen», fastslår han.

I hjernen ser det ut til at molekylet reduserer overaktive mikroglia, i hvert fall i musehjerner. Til nå har Revie-001 blitt testet på ulike musemodeller for MS og ALS, med svært lovende resultater. «Revie-001 slår ned de cellene de skal og musene tolererer behandlingen», konstaterer Hoff.

Å utvikle et nytt legemiddel, og forstå hvordan et molekyl virker i en modellorganisme (som mus), er langt mer komplisert enn å forstå hva som skjer i et lite reagensrør og er svært ressurskrevende.

«Vi etablerte derfor tidlig et samarbeid med en internasjonalt ledende aktør innen tidligfaseutvikling, testing og kommersialisering av legemidler, Lead Discovery Center (LDC) i Dortmund», sier Gaute Brede, forretningsutvikler og leder av prosjektet ved NTNU TTO. Han bistår forskerne i et krevende og langsiktig kommersialiseringsarbeid.

Senteret, med nærmere 90 forskere som spesialiserer seg på akademiske prosjekter i tidlig fase, har metoder og testsystemer som gjør at NTNU-forskerne kan komme raskere frem til målet: å gjøre Revie-001 interessant for større farmasøytiske selskaper.

Ved å inngå dette samarbeidet med LDC klarte de å utløse rundt 18 millioner kroner fra et fond (KHAN-I-fondet) tilknyttet LDC. «Det handler også om fart, og konkurranse», sier Brede.

Han er full av lovord til de to kjemikerne. «De har vært utrolig dyktige til å designe og syntetisere rene høykvalitets stoffer som samarbeidspartnerne ved LDC kunne bruke direkte i deres arbeid ved LDC. Det er mange parametere man må overveie for å få et lite molekyl til å treffe akkurat riktig målmolekyl i hjernen, og helst ingenting annet», sier Brede.

Midlene fra NTNU Discovery skal gå til ytterligere dyrestudier på forsøksmus. Neste fase er å teste legemiddelkandidaten på en alternativ sykdomsmodell for ALS, som er relevant for en større andel ALS-pasienter. Et gjennombrudd i denne modellen vil avgjøre om det er grunnlag for videre klinisk utvikling og investeringer. Ved gode resultater vil slik videre utvikling og kommersialisering måtte gjøres av en større industriaktør med lisens fra NTNU på den lovende teknologien. På denne måten kan forskning og kunnskap fra NTNU bidra til potensielt nye legemidler som kan ha stor samfunnsnytte.

«NTNU Discovery setter oss i posisjon til å komme et viktig steg videre», sier Sundby. «Det er ikke urealistisk at vi kjører den første kliniske studien på pasienter i løpet av ikke alt for mange år».

Til nå har Sundby og Hoff «svidd av 30–40 millioner kroner», men det er lite i denne sammenhengen, og det er behov for langt mer.

Hoff er ikke i tvil om at dette er deres sjanse. «Det skal godt gjøres at vi kommer så nært å få ut et legemiddel som nå… før vi legger på røret», sier 54-åringen.